A Secretaria-Geral da OEI foi criada em 1949 e está sediada em Madri. É o órgão delegado permanente da Assembleia Geral, encarregado da direção executiva da OEI e assume a representação nas relações com governos, organizações internacionais e outras instituições. É responsável pela gestão técnica e administrativa da OEI, bem como pela implementação de programas e projetos. Com os 19 escritórios nacionais, forma uma excelente rede ibero-americana de cooperação.